威尼斯国际平台app:醣质泛酸素是何许发现的,
分类:科学技术

原标题:藥物設計開外掛!深度學習如何應用在新藥開發?

威尼斯国际平台app 1

  • 採訪編輯|柯旂 美術編輯|張語辰

談到『醣質營養素』、『醣類科學』、『醣類營養學』,就要從 1970 年代開 始說起。

當藥物設計碰上電腦運算──節省成本又降低風險

Dr. Bill McAnalley

中研院應用科學研究中心、生物醫學科學研究所合聘的林榮信研究員,同時也是台大醫學院藥學系與長庚大學工學院的合聘教授,與團隊以分子動力學、統計物理、結構生物等學問為法,藉由電腦的高速運算能力,模擬藥物分子如何與體內的標靶分子作用。此舉不但能縮減藥物研發的時間及成本,也有助了解藥物在人體中的生化反應,降低藥害風險。

70 年代末期,美國市面上,開始風行各種蘆薈製品。大家都知道,蘆薈就是那種阿嬷說的,放一罐在架子上,燒燙傷可以用的東西。這是世界上最著 名的治傷膏。蘆薈有很多宣稱的療效與功能。當時,有一群投資人出資委託一位藥理及毒理學博士,也就是比爾麥克安納利博士〔Dr. Bill McAnalley〕替他們找出蘆薈的治療功效是什麼?為什麼這麼管用。

威尼斯国际平台app 2

1981 年,這位科學家發現,因為蘆薈裡面含有一種特殊分子,也就是甘露糖的緣故。但是,如果把一片蘆薈葉子折斷,兩到四個小時以後,葉子會變乾變扁,就沒有用處了。只有活生生,長在植株上的蘆薈葉子才有用。經過多年的努力,麥克安納利博士,終於研發出,如何從蘆薈葉子中,萃取出有效的甘露糖成份,並將之穩定下來的過程與技術。 並且已經在全球取得了 100 多項專利,這可以讓蘆薈的功效保持得好像沒有被摘下來的時候一樣。

每種藥物,都是得來不易的基礎研究與後續研發成果。有些要十年、有些要等二十年、有些直到現在還在等。圖片來源/iStock

Dr. Reg McDaniel

現代的藥物研發流程,可簡要地敘述為以下步驟:1. 先透過大規模基因體學、與蛋白質體學實驗,找到可成為藥物的分子及治療標靶 →

這項研究工作進行時,引起一位瑞格麥克丹尼爾醫生〔Dr. Reg McDaniel〕 想進一步投入藥理研究的興趣。麥克丹尼爾醫生,當時在德州達拉斯的派克蘭 〔Parkland〕醫院擔任病理科主任,是美國西南部最高薪的醫生。當這東西到 了他的手裡,要開始做實驗時,他的第一個反應是:要用它來檢測什麼?1980 年代,愛滋病在美國是個大問題,於是他就找了一大群愛滋病患,把製做成液體的甘露糖在他們身上做實驗。三個月後,七成病患已經沒有愛滋病的跡象了。後來又有三組醫生做了同樣的實驗,並且也得到了相同的結果。而下 一步是做可預測性實驗。在這項實驗中,每個病人的可預測性是 96%。這在科學界是非常驚人的,竟有科學實驗的個別結果,有如此高的可預測性!

  1. 解出其分子結構 → 3. 依此分子結構來設計合成藥物化合物。雖然這過程幾行字就打完,但不僅需要生物醫學、藥理學、生物化學、藥物化學等跨領域團隊投入研究,也耗費超乎想像的金錢與時間。 一種藥物,從實驗室研發、臨床試驗、爾後上市的時程十分漫長,政府與科學家們皆在思考如何加速此流程,減少研發資源的錯置,並協助更多民眾緩於苦痛。

現在各位大概可以想像這兩名科學家想做什麼了!因為當時,任何對愛滋病有療效的東西,都會成為頭條新聞!所以,他們認為他們的研究發現,應該可以刊登在時代雜誌的封面上!他們把所有研究結果彙整好,在 1980 年代中期的全球愛滋防疫研討會上提出報告。但是,沒有想到,結果卻不被與會的其他專家所認同。因為甘露糖是一種長鏈碳水化合物,是醣類。而多年來,所有的生物學家都告訴我們,碳水化合物在體內最後會分解成葡萄糖,作為人體所需能量的來源。 它對身體的功能僅止於此。所以沒有人,甚至包括科學家在內會在乎它。更沒有人會料到醣類對人體的免疫系統會發生功效。

我們使用的藥物之所以有藥效,是因為藥物分子與體內的標靶分子(大多是蛋白質),產生交互作用所致。

Dr. Gunther Blobel

以往主要是透過生物化學實驗、或生物物理實驗來了解此交互作用,但是這些實驗方式,並不能提供「藥物分子」與其作用的「標靶生物分子」之間作用的動態關係,而且大部分的實驗方法,無法提供原子尺度的資訊,因此對藥物設計的直接用處有限。要知道,許多藥物分子只要差了一個原子,其藥效就有可能截然不同。此外,這些藥物開發需要的實驗所費不貲,一個錯誤的決策,便會導致研究進度的推遲與研究資源的耗損。 有鑑於此,林榮信團隊的著眼點為:如果能夠在藥物研發初期,先利用電腦模擬藥物開發所選定的「標靶分子」,來快速篩選出有機會的「候選藥物分子」,高精度計算兩者相遇後會如何作用與運動,就能很大程度地協助實驗團隊少走冤枉路,減少藥物開發失敗耗損的人力、物力與光陰。 要達到這個目標,不僅有賴電腦逐年進步的高速運算能力,以及計算物理、化學界對計算方法的精進,也有賴科學家對於生物分子結構的了解。

但是這兩位科學家並未因此而感到氣餒,他們想繼續做的,是找出這種甘露糖到底對人體的影響是什麼?

威尼斯国际平台app 3

這時又出現了一位德國籍的岡梭布洛伯醫生〔Dr. Gunther Blobel〕,當時,他在美國做研究。布洛伯醫生的專長是研究人類 細胞。

本文專訪林榮信,從物理出身,跨足計算機科學與分子動力學,現將專業運用於藥物設計。攝影/張語辰

威尼斯国际平台app 4

藥物設計核心概念:蛋白質結構會隨時間改變Q:藥物設計,最重要的觀念是?

我們都知道,80 年代開始,用在生命科學研究上的儀器設備不斷更新。 如果以掃描式電子顯微鏡來看細胞,細胞看起來像是一個圓形糖,從小孩嘴裡掉下來,在地毯上滾了幾天,你在茶几底下找到,拿起來,糖已經變得黏答答、軟趴趴,上面黏著頭髮什麼的,看起來就像是一個起毛的棉球。布洛伯醫生發現, 棉球上的毛,就是細胞膜上的蛋白質以及連在蛋白質上面的細胞地址及郵遞區號。小小的蛋白質圍繞在人體細胞的周圍,每一個細胞都有。透過細胞的地址及郵遞區號,細胞與細胞之間或細胞與外界之間,才能正確的互傳信息。例如:怎麼分辨入侵的外來物?怎麼分辨好壞細胞?免疫系統是不是該出動去殺死壞細胞?或者是不是有好細胞受傷了,需要修補?而只有在細胞的地址及郵遞區號結構完整的情況下,人體的功能才能發揮,免疫系統才能正常運作,這就是人體的自癒力。例如,你接受手術以後,醫生要你回家休養,給你的身體一段時間,,讓傷口癒合。又假設,一不小心,東西砸到你的腳趾頭上,弄破趾甲,兩、三個 禮拜後,無意間發現,它自己已經好了。我們知道人體會自我癒合,科學家們也早就知道,只是不知道人體是怎麼辦到的。

style="font-size: 16px;">藥物設計不能只停留在「結構」層次,也需把蛋白質的「動態」考慮進去。

1999 Dr. Gunther Blobel 得到了諾貝爾生理及醫學獎

要模擬藥物在原子、分子層次的藥理作用反應,需先得到會和藥物分子作用的體內蛋白質分子、或其他生物分子的結構。 雖然有蛋白質結構資料庫 (Protein Data Bank) 提供了許多利用 X-ray 結晶學、核磁共振學、低溫電子顯微術所決定出來的高解析度分子結構,但該資料庫裡的分子結構實質上仍只是模型。舉例來說,不可能分子裡面每個原子的 X, Y, Z 位置都真的固定在那裡,我們知道一般實驗條件中,蛋白質是相當動態的。因此,這需要有結構生物學的知識,來理解蛋白質結構資料庫中「分子結構」的真實意義。

威尼斯国际平台app 5

威尼斯国际平台app 6

1999 年 10 月,布洛伯醫生因為這項發現,得到了諾貝爾生理及醫學獎。所以 這個在科學界已經是經過驗證的,只是大多數的人還不知道而已。

諾貝爾獎得主克里克 (Francis Crick, 1916~2004) 有一句名言:「如果你要了解功能,你要研究結構」。這邊所謂的功能,是指生物分子的功能。圖片來源/Wikipedia。資料來源/〈挑戰神奇子彈—高效能計算與藥物設計〉,作者:林榮信

現在我們再 將上述理論作進一步的闡述及引申:有結構完整的健康細胞,才會有健康的組織,健康組織構成健康器官,健康器官帶來健康的系統及人體。如果你的身體在細胞層級就能保持健康,並能發揮功能的話,你自然就不會有健康問題。除非是 被大卡車輾過去,那是意外受重傷,不在討論範圍內。我相信需要神力,才會有重傷時出現的奇蹟。人類免疫系統的疾病是沒有奇蹟的,而實際上,人類的免疫系統正面臨着空前的、全面的大災難。

我們做藥物設計,相當需要和結構生物學的團隊合作。我們以分子動力學(molecular dynamics) 模擬出來的蛋白質動態資訊,需要透過進階的生物物理實驗,間接驗證所得到的動態訊息,例如:帶有時間解析度的 X 射線晶體學、甚至是自由電子雷射。不過,這些實驗技術雖持續有進展,仍然進展得十分緩慢。 學術研究有趣的現象是,學術界像個很大的生態環境,有些人會進來、有些人會出去;進來的時間點不同,看到的世界也很不同;而每個人獲得與提供的資訊都不太一樣,每次進來的人都會留下不同程度的進展。像這樣逐步推進,從歷史來看,通常要用二、三十年或以上的時間尺度,才比較看得出很突破性的研究進步。

再回到達拉斯的兩位科學家身上,他們分析細胞周圍的地址及郵遞區號,把這小東西放在顯微鏡下,他們發現這些串聯在細胞表面蛋白質上的分子是醣類,共有 8 種。其中之一是甘露糖,也就是 1981 年在蘆薈裡發現的東西。後來他們又 發現了半乳糖和葡萄糖。

用深度學習預測藥物和標靶分子反應活躍度Q:目前實驗室的研究方向?

威尼斯国际平台app 7

style="font-size: 16px;">藥物分子如何與體內的生物分子結合、交互作用,是我們研究的核心主題。

1996 年8 種單醣全部找到。這 8 種接在蛋白質分子上的單醣,就是細 胞的地址及郵遞區號。所以,人體全身上下的 60 兆個細胞都需要它們。我們把 它們稱做 8 種必須單醣。也就是所謂的『醣質營養素』。但是他們發現,8 種 裡面,目前只有 2 種〔葡萄糖和半乳糖〕,存在文明世界的飲食中。其他 6 種 〔甘露糖、岩藻糖、木糖、N-乙醯葡萄糖氨、N-乙醯半乳糖氨、N-乙醯神經氨 酸〕,在我們日常三餐的飲食當中,已經找不到了。造成這種結果的原因,是因為商業化的大量耕作,使土壤變貧瘠了,再加上農作物的提前採收以及加工處理 的關係。

本文由威尼斯网址开户网站发布于科学技术,转载请注明出处:威尼斯国际平台app:醣质泛酸素是何许发现的,

上一篇:让机器支持人脑,何人也躲不掉 下一篇:没有了
猜你喜欢
热门排行
精彩图文